這篇綜述深度剖析了CRISPR-Cas9技術(shù)十年專利混戰(zhàn)，聚焦歐洲專利局（EPO）對(duì)五大陣營(yíng)（CVC、Broad、ToolGen等）關(guān)鍵裁決的顛覆性轉(zhuǎn)折，特別是G1/22決議引發(fā)的優(yōu)先權(quán)推定原則變革，以及核定位序列（NLS）在真核應(yīng)用中的創(chuàng)造性爭(zhēng)議，為基因編輯領(lǐng)域的知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局提供戰(zhàn)略洞見(jiàn)。

　　2012年被稱為CRISPR-Cas9的魔法之年，此后十年間形成的五大專利陣營(yíng)——維爾紐斯大學(xué)、加州大學(xué)/維也納大學(xué)/埃馬紐埃爾·夏彭蒂耶團(tuán)隊(duì)（CVC）、ToolGen、西格瑪奧德里奇（現(xiàn)默克密理博）以及博德研究所/麻省理工/哈佛/洛克菲勒大學(xué)聯(lián)盟（Broad）——在歐洲專利局（EPO）展開(kāi)激烈角逐。這場(chǎng)涉及基因編輯基礎(chǔ)技術(shù)的專利混戰(zhàn)，持續(xù)為生物技術(shù)領(lǐng)域帶來(lái)巨大不確定性。

　　2024年3月5日，EPO上訴委員會(huì)在博德專利EP2784162B1的上訴程序中，首次推翻了對(duì)博德專利組合的優(yōu)先權(quán)異議。這一歷史性轉(zhuǎn)折源于擴(kuò)大上訴委員會(huì)（EBA）的G1/22和G2/22裁決，其中第107和125條明確建立了優(yōu)先權(quán)歸屬的推定原則。這個(gè)判例徹底改變了EPO此前對(duì)共同申請(qǐng)人優(yōu)先權(quán)問(wèn)題的嚴(yán)苛立場(chǎng)。

　　CVC的關(guān)鍵歐洲專利EP2800811B1（優(yōu)先權(quán)日2012年5月25日）雖然最初在2020年5月6日維持有效，但最終因說(shuō)明書對(duì)真核細(xì)胞應(yīng)用的教導(dǎo)不足而失效。值得注意的是，異議部門（OD）最初認(rèn)為該專利通過(guò)核定位序列（NLS）的記載已滿足充分公開(kāi)要求——NLS能將Cas9酶轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，這是真核應(yīng)用的關(guān)鍵技術(shù)特征。

　　西格瑪?shù)腅P2928496B1專利主張包含NLS的CRISPR-Cas9切口酶系統(tǒng)，卻被EPO認(rèn)定缺乏創(chuàng)造性。審查員認(rèn)為，基于Barrangou等（2012）和Jinek等（2012）的現(xiàn)有技術(shù)，特別是與鋅指核酸酶（ZFN）和TALEN技術(shù)的類比，將NLS應(yīng)用于CRISPR-Cas9系統(tǒng)屬于顯而易見(jiàn)的技術(shù)改進(jìn)。

　　ToolGen、西格瑪和博德都在專利申請(qǐng)中披露了與Cas9酶功能性連接的NLS，以實(shí)現(xiàn)真核應(yīng)用。但EPO普遍認(rèn)為這一技術(shù)突破因與TALEN技術(shù)的相似性而喪失創(chuàng)造性。有趣的是，博德與洛克菲勒大學(xué)共有的部分專利曾短暫獲得授權(quán)，因其權(quán)利要求限定于至少兩個(gè)NLS的特殊架構(gòu)而躲過(guò)創(chuàng)造性質(zhì)疑。

　　2025年2月14日，博德撤回對(duì)EP3144390B1專利撤銷決定的上訴。該專利在2023年6月7日一審因超范圍修改被撤銷。博德未能在上訴階段及時(shí)提交補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，即使G1/22決議改變了優(yōu)先權(quán)規(guī)則，EPO仍以程序逾期為由拒絕接受新證據(jù)。

　　2025年2月26日，CVC第四代分案申請(qǐng)EP4289948A1獲得授權(quán)。該專利獨(dú)辟蹊徑地主張單鏈向?qū)NA（sgRNA）的組成物質(zhì)，而非方法權(quán)利要求。這種產(chǎn)品專利策略成功規(guī)避了此前方法專利遭遇的充分公開(kāi)性質(zhì)疑，標(biāo)志著CVC重新奪回部分競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

　　維爾紐斯大學(xué)的Virginijus ?ik?nys教授其實(shí)早于Jinek團(tuán)隊(duì)提交了可編程CRISPR-Cas9介導(dǎo)的DNA切割研究，但論文被期刊拒稿導(dǎo)致公開(kāi)滯后。雖然該校在五大中最早申請(qǐng)CRISPR-Cas9專利，卻因未涵蓋關(guān)鍵的sgRNA技術(shù)而逐漸失去競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

　　2025年5月12日，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）對(duì)CVC與博德之間的第二次專利沖突（106,115號(hào)）作出裁決。法院認(rèn)為專利審判和上訴委員會(huì)（PTAB）錯(cuò)誤適用了構(gòu)思標(biāo)準(zhǔn)，但同時(shí)也指出CVC仍需證明其發(fā)明早于博德的實(shí)際發(fā)明日。這一裁決雖被部分媒體解讀為CVC的勝利，實(shí)則戰(zhàn)局仍充滿變數(shù)。

　　截至當(dāng)前，五大陣營(yíng)中僅Broad/Rockefeller的EP2840140和EP2848690兩項(xiàng)專利在歐洲維持有效。這些專利因從未涉及優(yōu)先權(quán)問(wèn)題而幸存，kaiyun網(wǎng)頁(yè)登錄入口 開(kāi)云在線但其權(quán)利要求僅限于通過(guò)引入突變篩選原核細(xì)胞的特定應(yīng)用，商業(yè)價(jià)值遠(yuǎn)低于真核基因編輯專利。

　　這場(chǎng)持續(xù)13年的專利混戰(zhàn)揭示出基礎(chǔ)技術(shù)專利布局的典型困境：各陣營(yíng)在2012年競(jìng)爭(zhēng)白熱化階段倉(cāng)促提交的臨時(shí)申請(qǐng)，因優(yōu)先權(quán)文件準(zhǔn)備不充分而埋下隱患。EPO對(duì)G1/22決議的適用雖帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)，但多數(shù)關(guān)鍵專利已因其他理由失效。當(dāng)前局勢(shì)表明，真正的贏家可能需要通過(guò)分案申請(qǐng)等策略在細(xì)分領(lǐng)域重建專利壁壘。